Risques du paracétamol au long cours : ce qu’il faut en penser

Commentaire. Le paracétamol (Doliprane, Dafalgan) a détrôné l’aspirine depuis quelques années et pourtant les articles sur le risque qu’il présente se multiplient avec des problèmes et pas des moindre.

Allons nous progressivement vers la réduction de son champ d’action ou sa suppression.

Essayons de comprendre.

Regardons d’abord les faits.

Un long article de compréhension de fond à lire.

 

L’ARTICLE :

ll fallait être enfermé dans sa coquille, ne pas écouter la radio, voir la télévision ou lire de journaux cette semaine pour ne pas avoir été interpellé par une information très largement diffusée par les médias grand public sur les risques à long terme du paracétamol. Et comme de plus en plus souvent aujourd’hui vos patients ont été alertés avant vous.

En allant à la source, nous avons tenté d’en savoir plus pour nos lecteurs afin de les aider à répondre aux mille questions de leurs malades sur les “nouveaux” dangers du paracétamol.

Tout part d’une publication avancée en ligne le 2 mars de la revue britannique Annals of the Rheumatic Diseases, accompagnée d’un communiqué de presse.

Il s’agit plus précisément d’un revue générale de la littérature (et non d’une méta-analyse) portant sur les études observationnelles ayant répertorié des événements défavorables pouvant être attribués au paracétamol chez l’adulte en comparant dans une même cohorte les patients ayant pris du paracétamol (à des doses autorisées) et ceux qui n’en avaient pas pris.

Sur 1 888 travaux publiés, 8 cohortes seulement ( !) répondaient aux critères définis par l’équipe du Pr Conaghan de Leeds (R-U).

Une relation dose-effet entre prise de paracétamol au long cours et événements cardiovasculaires

Les résultats bruts, présentés de façon un peu brouillonne, sont difficiles à analyser de façon globale puisqu’il faut pour en prendre connaissance complètement  se plonger dans un appendice en ligne de 31 pages !  Les lecteurs qui le souhaitent peuvent s’y reporter en suivant ce lien : http://ard.bmj.com/content/early/2015/02/09/annrheumdis-2014-206914.full

En résumé :

– Deux études sur les huit ont mesuré la mortalité. L’une a retrouvé une relation dose-réponse entre mortalité toutes causes confondues et prise de paracétamol.
– Quatre études ont mesuré la fréquence de certains événements cardiovasculaires (ECV). Une a retrouvé une relation dose-réponse pour l’ensemble des ECV graves avec une élévation du risk ratio devenant significatif (à 1,35) pour une consommation de paracétamol plus de 22 jours par mois. Une a retrouvé une relation dose-réponse pour les infarctus du myocarde et les accidents vasculaires cérébraux et deux une relation dose-réponse avec la survenue d’une hypertension.
– Un des travaux retenus a mis en évidence également une relation dose-réponse avec la survenue d’ulcères gastro-duodénaux et de leurs complications hémorragiques.
– Enfin, 3 études observationnelles sur 4 qui ont évalué cet événement indésirable ont retrouvé une relation dose-réponse avec une diminution de plus de 30 mL/minute/1,73 m2 du taux de filtration glomérulaire significative pour des consommations de plus de 500 g sur la vie entière.

Association n’est pas relation causale

A partir de ces données peut-on affirmer qu’il existe une toxicité cardiovasculaire et/ou rénale et/ou digestive liée à une utilisation au long cours du paracétamol, comme l’on fait immédiatement nombre de médias grand public créant l’anxiété chez des millions de consommateurs.

En fait non. Et ce pour de multiples raisons.

1) Les sujets inclus dans ces cohortes ne sont pas nécessairement représentatifs de la population (dans 5 cas sur 8 il s’agissait de médecins ou d’infirmières).
2) Le “niveau de preuve” de ces publications est, d’une façon générale, faible comme pour toute étude observationnelle.
3) Les méthodes utilisées dans ces travaux pour déterminer la dose de paracétamol consommée (et donc pouvoir faire état d’une relation dose-effet) sont hétérogènes avec dans 6 cas sur 8 une autoévaluation par le sujet dont on connaît le caractère très imprécis.
4) Les auteurs n’ont pas tenté par des ajustements fins d’éliminer un biais d’indication puisqu’il est en effet possible que certains sujets ont pris du paracétamol au long cours car ils étaient à haut risque cardiovasculaire, digestif ou rénal ce qui limitait par exemple les possibilités de prescription d’anti-inflammatoires non stéroïdiens.
5) L’hypothèse d’une cause commune (ou d’une association) entre le risque cardiovasculaire, rénal ou digestif et la pathologie ayant conduit à la prise de paracétamol n’est pas envisagée. Or il est vraisemblable que les sujets ayant une arthrose (qui sont parmi les plus grands utilisateurs de paracétamol) sont également à haut risque d’événements cardiovasculaires, d’ulcère gastro-duodénal, d’insuffisance rénale en dehors de toute prise médicamenteuse. De même on peut supposer que les sujets prenant du paracétamol plus de 22 jours par mois sont atteints de pathologies qui peuvent diminuer leur longévité !
6) La plausibilité biologique de certains de ces effets secondaires est relativement faible en particulier pour le risque cardiovasculaire au long cours.
7) On peut regretter pour finir cette critique méthodologique qu’aucune étude cas témoins ou qu’aucun essai randomisé n’ait été inclus dans cette revue générale ce qui aurait considérablement accru le niveau de preuve de ce travail.

Il donc faut comme toujours se souvenir qu’une association peut-être non causale mais significative ou causale et non significative.

Ne pas jeter cette étude avec l’eau du bain

Malgré ces critiques très importantes tout n’est pas à rejeter dans cet article et certaines des corrélations retrouvées entre la prise de paracétamol au long cours et des effets secondaires (notamment rénaux) méritent d’être explorées plus avant en utilisant des outils méthodologiques mieux adaptés.

Il reste qu’au delà du cas spécifique du paracétamol, ce type de publication pose deux questions.

Celle de la qualité de la révision des manuscrits dans certaines revues internationales réputées.

Et celle de la capacité de nombre de rédactions de médias grand public d’analyser sereinement et avec un esprit critique les résultats de travaux complexes ou de qualité médiocre (comme c’était le cas ici).

Dr Céline Dupin 

Références

Roberts E et coll.: Paracetamol: not as safe as we thought? A systematic literature review of observational studies. Ann Rheum Dis., 2015; publication avancée en ligne le 2 mars 2015 (doi:10.1136/annrheumdis-2014-206914).

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Article paru dans la Lettre Médecine du Sens n° 128