Impact de l’environnement préconceptionnel sur la fertilité

Commentaire. L’impact de l’environnement sur la fécondité.

L’ARTICLE :

Les causes d’infertilité sont nombreuses, complexes, souvent multifactorielles. Dans 15 à 40 % des cas, l’infertilité demeure inexpliquée. L’environnement pré- et périconceptionnel comporte des éléments dont la prise en compte pourrait contribuer à améliorer la fertilité du couple. Parmi eux, le tabagisme, la consommation d’alcool et de drogues, une alimentation déséquilibrée ou un surpoids/obésité, le stress, l’utilisation du téléphone portable et l’exposition aux ondes wi-ﬁ ont été incriminés. Tous ces facteurs sont modiﬁables et peuvent faire l’objet d’une prévention. L’impact des perturbateurs endocriniens sur la santé reproductive a également été démontré. Un eﬀet multi-, voire transgénérationnel, observé à la troisième génération, associe un impact sur la santé reproductive et métabolique.

L’objectif de cet article est de proposer une revue des connaissances sur l’impact d’une exposition parentale aux facteurs de style de vie sur la fertilité des parents et sur la santé de leurs enfants. Les facteurs de vie étudiés sont le tabagisme, la consommation d’alcool, de drogues, le stress, les ondes électromagnétiques. Nous analyserons les effets d’une exposition parentale sur la fonction de reproduction des patients et sur la santé des leurs enfants. La base de données PubMeda été utilisée pour la recherche d’articles pertinents, en français et en anglais, entre 1990 et 2012. Les mots clés utilisés sont : « infertilité », « effet transgénérationnel » « exposition in utero, en préconception », « tabac », « alcool », « drogues », « stress », « ondes ».

Tabagisme

Sur la fertilité de la mère et du père

Le tabac est le plus dangereux des toxiques environnementaux susceptibles d’altérer la fertilité et la fonction ovarienne(1). Il a un impact sur la stéroïdogenèse ovarienne, la folliculogenèse et la maturation ovocytaire, la qualité du fluide folliculaire, du complexe cumulo-ovocytaire, l’ovulation, la fécondation, le transport tubaire, le développement embryonnaire et l’implantation. L’intoxication tabagique est associée à un risque accru d’insuffisance ovarienne prématurée et de ménopause précoce avancée d’1,5 à 2 ans (2-5). Une diminution significative du taux d’inhibine B a également été observée(6). Plusieurs mécanismes ont été décrits : toxicité folliculaire directe par apoptose avec expression accrue de Bax pro apoptotique, altération du microenvironnement, perturbation de la phase lutéale(7-9). Une relation négative entre tabagisme et qualité spermatique a été retrouvée chez 2 542 hommes fumeurs : diminution du volume, du nombre et de la mobilité des spermatozoïdes ; augmentation de la fragmentation de l’ADN spermatique. L’effet est dosedépendant avec une diminution du nombre total de spermatozoïdes de 29 % pour > 20 cigarettes par jour(10).

En assistance médicale à la procréation

La métaanalyse de Waylen montre, chez la fumeuse, une diminution du taux de gros se sses cliniques/cycle (OR = 0,56; IC 95 % : 0,43-0,73) et du taux de naissances vivantes/cycle (OR = 0,54 ; IC 95 % : 0,30-0,99), et une augmentation du risque de fausses couches (OR = 2,65 ; IC 95 % : 1,33-5,30) et de grossesses ectopiques (OR = 15,69 ; IC 95 % : 2,87-85,76)(11). Cet effet négatif est aussi retrouvé chez le fumeur, avec une diminution des taux de grossesses cliniques en FIV (18 % chez les pères fumeurs vs 32 % chez les nonfumeurs) et en ICSI (22 % vs 38 %). Le risque d’échec en ICSI est plus important chez les pères fumeurs (OR = 2,95) et en FIV (OR = 2,65)(12).

Exposition préconceptionnelle

La fumée de cigarette est un mutagène : elle provoque des altérations de l’ADN des cellules germinales de sang de cordon chez la descendance F1, potentiellement transgénérationnelles(13). In vitro, l’analyse de lésions de l’ADN de cellules sanguines mononuclées de 25 prématurés induites par stress oxydatif, révèle un taux de lésions de l’ADN basal plus élevé en cas de père fumeur(14). Le tabagisme du père est associé à un risque augmenté de leucémie aiguë lymphoblastique chez la descendance : OR = 2,63 ; IC 95 % : 1,245,56 si tabagisme pendant 2 ans avant conception(15) et risque augmenté de 35 % à 44 % si tabagisme paternel au moment de la conception(16).

Exposition in utero

Une cohorte norvégienne de 48 319 femmes montre des taux de fécondabilité plus bas chez les femmes exposées (OR = 0,95 ; 0,91-0,99 ; vsOR = 0,96 ; 0,930,99)(17). Chez 3 169 femmes, un âge de ménarche avancé de 6,5 mois a été noté chez la fille lorsque la consommation maternelle était > 10 cigarettes/j(18). Chez les femmes exposées in utero, on retrouve une réduction de 41 % du nombre de cellules germinales et de 29 % de cellules somatiques(19). Chez le garçon exposé in utero, on note une altération de la fertilité et des paramètres spermatiques(20). L’examen de 24 fœtus mâles, exposés en début de grossesse, objective une diminution de 55 % des cellules germinales et de 37 % des cellules somatiques(21). Une cohorte de 3 486 Danois exposés in utero montre une puberté avancée, un volume testiculaire diminué (14 ml vs14,5 ml), et une diminution du nombre total de spermatozoïdes (119 vs 150 millions)(22). Le tabagisme maternel poursuivi pendant la grossesse a des conséquences sur la santé des enfants. Une augmentation significative de la distance anogénitale est retrouvée, chez le fœtus mâle uniquement, lors du deuxième trimestre de grossesse(23). Il existe une association significative entre le tabagisme maternel (901 femmes) et un petit poids de naissance(24). Une augmentation significative de la croissance – BMI z-score – (p < 0,0001) est observée chez le garçon uniquement(25). Un risque de surpoids et d’obésité est retrouvé à 4 ans(26,27). Une association entre tabagisme maternel et poids de l’enfant est retrouvée dans une cohorte de 378 adolescents de 13 à 19 ans (180 exposés et 198 non exposés). Cette obésité est associée à une augmentation de la masse grasse de + 1,7 kg (p = 0,009) et à une préférence alimentaire pour les graisses (+ 2,7 %, p = 0,01), pouvant être expliquée par un volume de l’amygdale diminué(28).

Des modifications épigénétiques, portant sur des gènes de détoxification des xénobiotiques, mais également sur des gènes du développement, ont été récemment mises en évidence dans les cellules du sang du cordon de nouveau-nés exposés in utero(29).

Alcool

Sur la fertilité de la mère et du père

Les modèles animaux soulignent la toxicité de l’alcool sur l’utérus, sur l’ovaire, sur l’axe hypothalamo-hypophysaire et l’ovulation(30-32). Chez la femme, Homan, dans sa revue de la littérature, ne retrouve pas de lien entre alcool et insuffisance ovarienne précoce(33).

Chez l’homme, en cas de consommation d’alcool, on retrouve une diminution significative de la mobilité, puis de la concentration et de la morphologie spermatique par toxicité directe sur les cellules de Leydig et de Sertoli, pouvant aboutir à
un arrêt de maturation, voire à un syndrome de Sertoli cell-only. Une atteinte de l’axe hypothalamo-hypophysaire est possible. Sont observés une atrophie testiculaire si > 80 g d’alcool par jour, un arrêt de maturation chez 52 % des consommateurs et un syndrome Sertoli cell-onlychez 11 %(34). Cette toxicité est réversible lors du sevrage alcoolique, argument supplémentaire pour l’arrêt de la consommation(35).

Exposition préconceptionnelle

Dans un modèle murin, une exposition alcoolique paternelle modifie l’expression de l’ADN de la descendance : hypométhy lation globale, hypométhylation de la région H19 dans les cellules somatiques(36). Chez l’homme, la consommation chronique d’alcool, même modérée, est associée à la déméthylation de régions normalement hyperméthylées, soumises à l’empreinte paternelle, de l’ADN spermatique. Ce défaut de méthylation de l’ADN pourrait correspondre à un effet transgénérationnel(37).

Exposition in utero

Les conséquences d’une consommation maternelle d’alcool sur le fœtus sont bien connues, avec notamment un syndrome d’alcoolisation fœtale, caractérisé par un retard de croissance intrautérin, des anomalies morphologiques faciales, des anomalies musculo-squelettiques, des déficits cognitifs et des troubles neurologiques(38). Une consommation chronique maternelle in uteroest associée à une hypométhylation des spermatozoïdes des fils F1 avec une oligoasthénotératozoospermie (OAT) : cette hypométhylation concerne le cerveau des petits enfants F2(39).

Consommation de cocaïne

Sur la fertilité de la mère et du père

La consommation de cocaïne a un impact négatif sur la qualité du sperme. Une diminution de la concentration spermatique est retrouvée chez les hommes qui en consommaient depuis 2 ans (OR = 2,1) et une baisse de la mobilité et une tératozoospermie étaient notées lorsque la consommation atteignait 5 ans (OR = 2)(40). In vitro, des spermatozoïdes exposés pendant 2 heures à hautes concentrations (1-1 000 µM) de cocaïne hydrochloride montraient une diminution de la VSL (straight line velocity)et de la linéarité spermatique (CASA)(41). Il n’a pas été retrouvé d’études montrant un lien significatif entre consommation de cocaïne et fertilité chez la femme.

Exposition préconceptionnelle

Un modèle murin montre qu’une exposition paternelle à la cocaïne avant le coït a un impact sur le développement neurologique de la progéniture, surtout chez la descendance femelle(42). Aucune étude chez l’homme n’a été retrouvée.

Exposition in utero

Plusieurs auteurs ont montré les effets néfastes d’une exposition in uteroà la cocaïne et autres drogues comme la marijuana, les amphétamines et les opiacés : prématurité, diminution du poids de naissance, déficits cognitifs, troubles de la mémoire et troubles du comportement(43-45).

Consommation de cannabis

Sur la fertilité de la mère et du père

Plus de 20 % des adolescents ont fumé « un joint » au collège. Le composé actif du cannabis est le delta-9-tétrahydrocannabinol (THC). Des récepteurs endocannabinoïdes CB1 et CB2 sont présents à différents stades méiotiques de l’ovocyte(46). Le cannabis pourrait ainsi interférer avec la maturation ovocytaire et les capacités de reproduction chez la femme. Chez l’homme, une étude sur 78 spermes exposés in vitroau THC a retrouvé une diminution significative dose-dépendante de la mobilité et de la réaction acrosomale spontanée et induite(47). Une étude chez 41 hommes newyorkais a montré que le cannabis est un inhibiteur puissant de la fonction mitochondriale des spermatozoïdes(48). Cette consommation double également le risque de développer un cancer des testicules de type germinal (RR = 1,94 ; 1,02-3,68), en particulier les cancers testiculaires de mauvais pronostic chez l’homme jeune (tumeurs germinales non séminomateuses et germinales mixtes, (RR = 2,42 ; 1,08-5,42)(49).

Exposition in utero

Comme pour l’exposition prénatale à la cocaïne, le cannabis a des effets néfastes sur l’enfant à naître, avec une diminution du poids de naissance, des troubles neurologiques et du comportement (43, 50).

Le stress

Sur la fertilité de la mère et du père

Le stress psychologique peut altérer les capacités de reproduction de la femme, par différents mécanismes. Les systèmes nerveux autonome, immunitaire et endocrinien sont impliqués (51). Une revue de la littérature n’a pas retrouvé de données en faveur d’une association entre stress psychologique et insuffisance ovarienne précoce(33). Dans une cohorte américaine de 979 femmes, le compte folliculaire antral est plus élevé chez des femmes jeunes exposées au stress psychologique ; à long terme, une accélération de l’épuisement de la réserve ovarienne proportionnellement à l’intensité du stress psychologique est observée avec une ménopause avancée(52). Le stress altère la qualité spermatique. Fukuda et coll. ont étudié l’impact d’un stress aigu psychologique majeur. Les paramètres spermatiques de 27 hommes ont été analysés avant et après le tremblement de terre de Kobe, en fonction de l’intensité des secousses. Pour l’ensemble des sujets étudiés, les paramètres spermatiques de concentration et mobilité étaient normaux 5 mois avant le tremblement de terre. En l’absence de répercussion matérielle, les paramètres spermatiques n’étaient pas modifiés. En revanche, un impact négatif sur la mobilité spermatique a été montré chez les 10 sujets ayant subi une secousse intense (> 6 sur l’échelle de Richter) avec des dégâts matériels.

Cet effet était réversible dans les 2 à 9 mois après le tremblement(53). Zorn et coll. ont cherché un lien entre stress psychologique et qua lité du sperme chez 1 096 hommes partenaires de couples infertiles. Chaque point supplémentaire au score de bien-être, évalué par l’échelle de l’OMS, était corrélé à une amélioration de la concen tration spermatique (+ 7,3 % par point supplémentaire ; p = 0,039). Le stress psychologique était associé à une augmentation de la survenue de fausses couches spontanées précoces (p = 0,016)(54). Le stress a un impact négatif en AMP. Les taux de grossesses et de naissances ont été corrélés à l’état d’anxiété chez 264 femmes prises en charge pour leur première tentative de FIV ou ICSI. Cette étude prospective montre un taux de cortisol et de norépinéphrine plasmatique plus bas, et un score d’anxiété et de dépression plus élevé chez les femmes non enceintes après la tentative(55).

Exposition in utero

Une étude animale (56)a montré l’effet d’une exposition in utero au stress. Des truies enceintes (n = 8) ont été exposées au stress sur deux périodes d’une semaine, en milieu de grossesse, et comparées aux truies contrôles (n = 8). Les mâles nés des mères exposées avaient des taux de testostérone et d’estradiol inférieurs au groupe contrôle (p = 0,01). Les truies nées des mères exposées montraient une diminution du nombre de follicules primordiaux par rapport au groupe contrôle (p = 0, 027), sans impact sur le taux d’estradiol.

Ainsi, l’exposition in uteroau stress peut avoir un impact négatif sur les fonctions de reproduction de la descendance. Aucune étude chez l’homme n’a évalué les conséquences de cette exposition, in uteroou en préconceptionnel.

Ondes électromagnétiques

Sur la fertilité de la mère et du père

L’impact négatif de l’exposition aux radiations du téléphone portable chez la femme n’est pas démontré. Des études animales ont montré des effets négatifs sur les cellules de la granulosa (cassures de l’ADN simple et double brin), sur l’ovaire (diminution du nombre de follicules) et sur l’embryon (baisse de la survie in vitro) (57,58). En revanche, l’utilisation du téléphone portable chez l’homme a un impact négatif sur les paramètres spermatiques. Une cohorte de 371 hommes avec utilisation quotidienne du téléphone retrouve une diminution significative de la mobilité des spermatozoïdes (59). Une cohorte polonaise de 304 hommes (99 témoins, 157 utilisations occasionnelles pendant 1-2 ans, 48 utilisations régulières pendant 2 ans) montre une augmentation des anomalies morphologiques et une diminution de la mobilité des spermatozoïdes (60). Dans une étude observationnelle chez 361 hommes (témoins, < 2 h/j d’utilisation du téléphone, 2-4 h/j, > 4 h/j), il est retrouvé une diminution de la mobilité, de la vitalité, et des formes typiques, proportionnellement à l’intensité de l’utilisation du téléphone portable (61,62). Une étude rétrospective chez 2 110 hommes (991 utilisations du téléphone, 1 119 témoins) note une augmentation des anomalies morphologiques, une augmentation du taux de testostérone plasmatique et une diminution du taux de LH(63). Cette association n’est pas retrouvée par Merhi (64). Les ondes wi-fi auraient un impact négatif sur les paramètres spermatiques. Une étude sur 29 donneurs fertiles a montré une diminution significative de la mobilité des spermatozoïdes et une augmentation de la fragmentation de l’ADN après 4 heures d’exposition ex vivo (65).

Exposition in utero

Une étude expérimentale animale a montré un effet négatif de l’exposition in utero aux radiations du téléphone porta- ble, avec un impact sur le développement neurologique(66). Une étude rétrospective réalisée chez l’homme ne montre pas d’effets liés à une exposition in utero (67). Aucune étude n’a évalué, chez les enfants, l’impact de l’exposition parentale aux radiations du téléphone portable avant la conception.

Discussion

L’évaluation rigoureuse et prospective de l’impact des facteurs de style vie est complexe. L’exposition est souvent multiple, avec une intensité variable selon les périodes critiques : pré- et périconceptionnelle, prénatale et postnatale précoce. Une première étude nationale française multicentrique a évalué de façon prospective l’environnement et la qualité de vie des couples infertiles. La consommation de tabac, de cannabis et d’alcool était supérieure chez les hommes, alors que le stress était plus souvent ressenti chez les femmes. Les couples étaient exposés à plusieurs facteurs toxiques(68). L’existence d’un tabagisme passif complique ainsi l’analyse. D’autres expositions, comme le stress ou les ondes électromagnétiques, sont difficilement quantifiables et modélisables entre les études. Les ondes wi-fi, du fait de leur généralisation, ne permettent pas l’accès à des groupes contrôles chez l’homme. Les effets sont plus aisément mesurables chez l’homme (paramètres spermatiques définis par l’OMS) que chez la femme ou chez la descendance. Les modèles animaux sont indispensables, mais imparfaits. La poursuite des études est ainsi nécessaire.

Conclusion

L’environnement pré- et périconceptionnel – tabac, alcool en particulier – a un impact sur la fertilité des parents, en particulier dans le contexte de l’AMP. Il intervient également sur la santé des enfants (santé reproductive et métabolique). Peu d’études évaluent de façon rigoureuse ces conditions de vie ; rares sont les études interventionnelles sur ce sujet. La prévention est cependant possible et doit se concevoir non seulement dès le début de la grossesse, mais également avant la conception.

M. DURAND*, C. DUPONT*, **, C. FAURE*, **, N. SERMONDADE*, **, S. HERCBERG**, R. LEVY*, **

*Service d’histologie-embryologie-cytogénéique CECOS, Hôpital Jean-Verdier, HUPSSD, Bondy **Unité de recherche en épidémiologie nutritionnelle, UMR U557 Inserm ; U1125 Inra ; Cnam ; Université Paris-13, CRNH-IdF, Bobigny

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Article paru dans la Lettre Médecine du Sens n° 112