Autisme : utilisation bénéfique d’un traitement diurétique

Commentaire de Olivier Soulier. Publié dans la lettre de Médecine du sens N° 12.

Nous revoilà encore au coeur de l’autisme.

Avec deux éléments importants, le taux de Chlore dont l’augmentation favorise l’autisme et L’ocytocine qui a une action inverse et favorise la communication.

Le Chlore intervient dans la conduction et la manifestation du message neurologique au niveau des synapses. L’augmentation du taux de chlore bloque le message neurologique et la communication. Logique que cela ait un lien avec l’autisme. Mais si nous entrons dans la symbolique cela devient encore plus intéressant. Le chlore parle de la mort de la mère, de cette peur et de toutes les peurs. Tout ce que l’enfant peut vivre in utero incapable de le comprendre avec comme seule solution que de couper, de se couper. Cela donne en quelque sorte une sorte d’écran noir de la communication avec en conséquence encore plus de peur… dans le noir.

Lacan aurai parlé de clore ou de forclore, forclusion. Les signifiant forclos n’accèdent pas à la conscience.

Mais ne nous y trompons pas, le chlore dans son taux élevé n’est pas la cause, mais une des conséquences du traumatisme et un des moyens de son action.

Il est intéressant ensuite de voir l’action de l’ocytocine, qui elle, peut faire baisser le taux de chlore. Hormone importante de la grossesse, elle parle de l’amour et de l’attention maternelle. Le positionnement juste. La mémoire du bonheur originel qui fait que nous cherchons à le reproduire. Elle est souvent dite «hormone de la fidélité». Logique, si j’ai été heureux, (surtout in utero) je cherche à reproduire la même chose. Mais parfois l’amour maternel a posé problème, l’enfant a une mémoire toxique de son passage in utero. Il pourrait alors être concevable d’imaginer qu’il ne laisse pas agir l’amour maternel vu comme toxique, a moins que ce soit la mère elle même qui bloque avec le schéma classique des enfants autistes dits «interdits dans la généalogie».

D’un coté le blocage par le chlore et de l’autre l’amour maternel par l’ocytocine qui permet à l’enfant de sortir de son isolement pour entrer en relation avec le monde.

Et la théorie infectieuse de l’autisme alors ?

Elle est connexe. L’agent infectieux vient manifester le conflit et l’activer. Les toxines bactériennes vont participer au blocage de la communication à la fois par leur action propre et par les douleurs qu’elles génèrent.

Encore une fois faisons bien attention à ne pas confondre cause et conséquence.

L’ARTICLE

Le Parisien observe que « les niveaux de chlore anormalement élevés dans les neurones du fœtus pendant l’accouchement sont déterminants dans l’apparition de l’autisme et peuvent être réduits par l’administration précoce d’un médicament diurétique, selon une étude sur l’animal » parue dans Science.
Le journal note ainsi que « le Pr Yehezkel Ben-Ari, directeur de recherche émérite à l’Inserm et son équipe de l’Institut de neurobiologie de la Méditerranée (INMED) […] viennent de franchir un cap dans la compréhension de ce trouble du développement ».
Le Parisien explique que « les chercheurs ont enregistré pour la première fois l’activité des neurones embryonnaires et des neurones immédiatement après la naissance afin d’observer les modifications des taux de chlore (plus précisément de ions chlorure). Alors que ces niveaux chutent lors de l’accouchement chez les souris saines, ils restent anormalement élevés chez leurs congénères atteints de deux formes d’autisme, l’une génétique et l’autre provoquée par l’injection à la rate gestante d’un produit, le valproate ».
Le quotidien relève que « l’administration à la mère, peu avant la mise à bas, du diurétique, le bumétadine, restaure une activité cérébrale quasi normale et corrige le comportement « autiste » chez les descendants ».
Le Parisien indique que les auteurs « montrent également l’implication de l’hormone qui déclenche le travail de l’accouchement, l’ocytocine, qui agit normalement comme le diurétique en abaissant le taux de chlore dans les cellules nerveuses du cerveau. En revanche, l’hormone reste inopérante sur les fœtus animaux prédisposés et le chlore s’accumule à des concentrations anormales dans leurs neurones. Et si l’on bloque cette hormone chez des souris gestantes normales, leurs portées présentent des taux de chlore élevés et un comportement autistique ».
Le journal souligne que « cette étude valide les essais cliniques utilisant ce diurétique chez des personnes atteintes d’autisme, estime le Pr Ben Ari en évoquant un essai concernant plus d’une cinquantaine d’enfants, âgés de 11 à 13 ans, dont les résultats ont été publiés en décembre 2012 ».
« Ce traitement a permis, pour les trois quarts des enfants traités, d’atténuer la sévérité de leurs troubles grâce à l’amélioration de leurs capacités d’échanges avec l’entourage. Mais à l’arrêt du traitement, les troubles réapparaissent. […] A présent, un essai complémentaire est en cours sur 80 autistes, dont les résultats devraient être disponibles en 2015 au plus tard », note le quotidien.
Le Parisien remarque qu’« il n’est pas envisagé de traiter la femme avant la naissance, faute de moyen pour dépister l’autisme chez le fœtus humain. Mais selon le Pr Ben Yari, un diagnostic précoce associé à un médicament comme le bumétamide ou d’autres agents régulateurs capables de réduire l’activité aberrante du cerveau qui perturbe celle des neurones sera probablement un traitement d’avenir ».
Le journal souligne enfin que « le Pr Ben Ari, co-fondateur d’une start-up Neurochlore, bien que soutenu par l’Inserm, dit n’avoir pas trouvé de financement en France et s’être tourné vers un fonds américain qui a apporté 3 millions d’euros pour la poursuite des recherches ».
Le Figaro relève également que « l’ocytocine protègerait le cerveau du nouveau-né » contre l’autisme et cite le Pr Ben Ari, qui indique : « Il faut étudier davantage le cerveau. On sait qu’il y a des mutations génétiques présentes dans l’autisme. Notre étude montre que le problème de fond est lié à la cascade d’altérations que ces mutations entraînent ».
La Croix remarque de son côté que « ces données incitent à s’intéresser de plus près aux accouchements et à la façon dont ils se passent. Des accouchements compliqués avec par exemple des épisodes d’absence d’oxygénation prolongée ou des complications pendant la grossesse telles que des infections virales sont souvent citées comme facteurs de risque. Il est aussi important de se pencher sur les césariennes, notamment les césariennes de confort dont la proportion dans certains pays semble exploser ».

AUTRE ARTICLE

Comment un diurétique pourrait-il être efficace dans l’autisme ?

http://www.jim.fr/medecin/actualites/medicale/e-docs/comment_un_diuretique_pourrait_il_etre_efficace_dans_lautisme__143703/document_actu_med.phtml

Dans les neurones immatures, l’acide gamma-aminobutyrique (GABA) est le principal neurotransmetteur excitateur. Lors de la naissance il existe une commutation des actions du GABA d’excitatrice à inhibitrice en relation avec une baisse du taux de chlorure intracellulaire (Cl-i), sous l’action de l’ocytocine, hormone maternelle qui a un rôle essentiel pour la protection du nouveau-né lors de la délivrance. Plusieurs observations suggèrent une altération de la signalisation GABAergique dans l’autisme.

Les effets favorables du bumétanide chez les enfants autistes

Les travaux de l’équipe d’Eric Lemonnier (Université de Brest) et de Yehezkel Ben-Ari (Inserm, Université de la Méditerranée à Marseille) repose sur l’hypothèse selon laquelle, dans l’autisme, le GABA excite les neurones en raison de concentrations intracellulaires élevées en chlorure. Sur ces bases ces chercheurs ont eu l’idée d’introduire, chez des enfants autistes, un traitement reposant sur l’administration d’un diurétique, la bumétanide. Celui-ci bloque le co-transporteur de chlorure NKCC1 (qui importe le chlorure), diminuant ainsi la concentration neuronale en chlorure et renforçant l’inhibition GABAergique.

Après le succès d’un essai pilote, fin 2012 les chercheurs ont révélé dans Translational Psychiatry (1) les résultats d’un essai randomisé portant sur 60 enfants de 3 à 11 ans souffrant d’autisme ou de syndrome Asperger. Les résultats ont montré une atténuation de la gravité des symptômes par la bumétanide administrée de façon chronique.

Il manquait cependant la preuve directe que la bumétanide exerce son effet favorable en réduisant le Cl-i dans les neurones centraux chez l’homme.

Des concentrations élevées de chlorure dans les neurones fœtaux d’animaux modèles d’autisme

La même équipe apporte des éléments nouveaux en se focalisant sur l’inhibition GABAergique pour caractériser les altérations qui se produisent au cours de la transition de la vie fœtale à la vie postnatale dans deux modèles animaux d’autisme : un modèle génétique chez la souris, le syndrome de l’X fragile, cause la plus fréquente d’autisme secondaire à une anomalie d’un seul gène, le gène FRM1 ; et un modèle produit par l’injection à la rate gestante de valproate de sodium, dont cet effet secondaire est connu. Des études électrophysiologiques étaient réalisées sur les cellules pyramidales de la région CA3 de l’hippocampe à partir de coupes tissulaires ainsi qu’in vivo.

Les chercheurs ont montré que la diminution du Cl-i des neurones pyramidaux lors de la naissance est abolie dans les modèles d’autisme d’une façon sensible à la bumetanide et à l’ocytocine. L’action du co-transporteur KCC2 (export de chlorure) est également régulée négativement dans les deux modèles animaux. Les actions dépolarisantes du GABA sont en outre associées à une excitation des neurones des jeunes animaux (nouveau-nés et adolescents). On enregistre un quadruplement de la fréquence des courants excitateurs glutamatergiques post-synaptiques spontanés dans les modèles d’autisme, tandis que la bumétanide restaure la fréquence contrôle glutamatergique.

Un effet du diurétique en prétraitement chez l’animal

Le prétraitement maternel des animaux modèles par le diurétique permet de rétablir le mécanisme de passage du GABA d’un rôle excitateur à un rôle inhibiteur et la faible concentration en chlorure lors de la mise bas. Chez des souris naïves, le blocage de la signalisation de l’ocytocine par la pré-administration d’un antagoniste sélectif du récepteur de l’ocytocine entraîne chez les souriceaux nouveaux nés des altérations similaires à celles observées dans les modèles d’autisme, soulignant l’importance du lien ocytocine-GABA.

Restait aux chercheurs à vérifier la traduction comportementale de ces résultats. C’est chose faite puisque prétraiter par la bumétanide des femelles modèles peu avant la mise bas permet de prévenir l’apparition de symptômes autistiques-like chez la progéniture, restaurant le comportement « naïf » des animaux. A l’inverse le blocage de la signalisation de l’ocytocine chez les animaux naïfs produit des comportements autistiques dans la descendance. Des changements similaires s’observent sur les oscillations gamma, que l’on sait altérées chez les patients autistes.

Une explication expérimentale d’un effet clinique

Cette étude conforte l’hypothèse de l’importance de la voie ocytocine-chlorure intracellulaire-transition du GABA dans l’autisme et démontre que la bumétanide exerce son bénéfice en réduisant le Cl-i dans les neurones chez l’animal. Ce travail valide les essais cliniques utilisant le diurétique pour réduire les ions chlorures chez les personnes atteintes d’autisme, actuellement la démarche clinique la plus prometteuse contre la maladie. De façon intéressante, chez le rongeur, le diurétique pris avant la naissance corrige les déficits chez les descendants. Un pas vers la prévention de l’autisme ?

Dominique Monnier

Références

1- Lemonnier E et col. A randomised controlled trial of bumetanide in the treatment of autism in children. Translational Psychiatry (2012) 2, e202; doi:10.1038/tp.2012.124. http://www.nature.com/tp/journal/v2/n12/full/tp2012124a.html

Tyzio R et coll. Oxytocin-mediated GABA inhibition during delivery attenuates autism pathogenesis in rodent offspring. Science. 2014;343:675-9 (doi: 10.1126/science.1247190).